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海洋衍生物對於平滑肌細胞增生的抑制作用

為了解決Tools Up Switch esho的問題，作者陳耀昌 這樣論述：

恢復動脈粥樣硬化(atherosclerosis)之動脈的血流的動脈血管重建的方法，包括球囊血管成形術、支架置入術和冠狀動脈旁路等。然而動脈發生再狹窄是這些重建方法上的一個主要限制因素。其中以球囊血管成形術所造成的血管成形術後再狹窄主要是由新生內膜的形成和縮窄再塑造所導致。新內膜的形成是由於血管受損後造成中膜收縮表現型態喪失，最後導致血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）的遷移和增生。Dihydroaustrasulfone alcohol是合成台灣軟珊瑚Cladiella australis海洋天然物austrasulfone的先驅物。Di

hydroaustrasulfone alcohol具有抗發炎、神經保護、抗腫瘤和抗動脈粥樣硬化的活性。雖然dihydroaustrasulfone alcohol已被證明可以抑制血管新內膜形成，但其對於血管平滑肌細胞的作用機轉尚未闡明。因此，本論文的目的是來探討dihydroaustrasulfone alcohol是否對於血管平滑肌細胞增生具有抑制作用及研究其機轉。Dihydroaustrasulfone alcohol顯著地抑制人類主動脈平滑肌細胞(human aortic smooth muscle cells, HASMCs)增生、DNA合成及遷移，但不誘導細胞死亡。Dihydroa

ustrasulfone alcohol也抑制血小板衍生性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF) 所誘發細胞週期蛋白依賴性激酶 (cyclin-dependent kinases, CDK)2 (CDK2)、CDK4、細胞週期蛋白(cyclin) D1 (cyclin D1) 和cyclin E 的表現。另外，dihydroaustrasulfone alcohol抑制血小板衍生性生長因子所誘發細胞外信號調控激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)1/2 (ERK1/2)的磷酸化，而其對於磷脂酰肌

醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/(Akt)的磷酸化並沒有影響。此外，使用PD98059 (高度選擇性之ERK抑制劑)來治療，可阻斷血小板衍生性生長因子所誘發cyclin D1和cyclin E的表現量上昇及血小板衍生性生長因子所誘發p27kip1的表現量下降。此外，dihydroaustrasulfone alcohol也能抑制血小板衍生性生長因子所誘發血管平滑肌細胞合成表現型態的形成。在動物實驗方面，dihydroaustrasulfone alcohol降低了在大白鼠頸動脈氣球擴張術所引起血管損傷再狹窄的平滑肌細胞增生。在免疫化染色實驗

結果顯示，dihydroaustrasulfone alcohol明顯減少增生細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）的表現量，及改變血管平滑肌細胞的表現型態從合成表現型態到收縮表現型態。我們的發現提供了dihydroaustrasulfone alcohol可以成為血管保護作用見解機轉之重要的洞察力，它可能對於血管閉塞性疾病是一種有用的治療劑。總之，以影響細胞週期之相關蛋白質及抑制平滑肌細胞增生，達到減緩動脈粥樣硬化與血管再狹窄之進展。

蓮子心及其成分亞美罌粟鹼抑制大鼠肝臟纖維化之機轉研究

為了解決Tools Up Switch esho的問題，作者翁鼎鈞 這樣論述：

肝臟纖維化是肝臟在損傷時由活化肝臟星狀細胞 (hepatic stellate cells, HSCs)所產生之修補作用，而肝臟星狀細胞活化是可接受許多外生性與內生性的因子刺激，其中內生性因子以腫瘤壊死因子 (TNF-α)、轉型生長因子 (TGF-β1)及與外生性因子脂多糖 (lipopolysaccharide，LPS)在離體實驗中做為星狀細胞活化因子最為常見，甲型平滑肌動蛋白 (α-SMA)且為肝纖維化過程中星狀細胞的活化指標。近來許多研究指出活性氧化物 (reactive oxygen species，ROS)、肝臟持續發炎與肝臟細胞壞死所產生的細胞凋亡小體 (apoptotic bo

dies)可直接活化星狀細胞並引發肝臟纖維化。蓮子心 (Nelumbo nucifera Semen，以下簡稱Nn)主成分之一的亞美罌粟鹼 (armepavine，以下簡稱Arm)，已被證實具有良好抗氧化活性、抗發炎活性及肝細胞保護效果。本論文以離體及活體模式探討富含Nn萃取物與Arm對於肝臟星狀細胞活化及大鼠肝臟纖維化的影響，並深入探討其作用機轉。離體試驗以TNF-α、TGF-β1與LPS刺激大鼠肝臟星狀細胞株 (HSC-T6)活化為模式，以Nn萃取物 (0-80 μg/ml)及Arm (0-10 μM)為試驗測試濃度範圍，結果發現Nn萃取物 (80 μg/ml)可抑制TNF-α所引發之肝臟

星狀細胞的細胞內過氧化氫含量與甲型平滑肌動蛋白(alpha-smooth muscleactin，α-SMA)蛋白質表現，細胞內IkBα磷酸化抑制NF-kB活化及α-SMA的蛋白質表現；Nn萃取物 (80 μg/ml) 可顯著減少TGF-β1誘發之Smad 2/3 蛋白質磷酸化並抑制細胞膠原蛋白生成 (collagen deposition)。另外，Nn萃取物的活性成分Arm (0-10 μM)可抑制以TNF-α誘發肝臟星狀細胞的α-SMA與第一型前膠原蛋白 (procollagen type I, Col1α2)蛋白質表現，細胞內過氧化氫的產量，細胞外膠原蛋白堆積，轉錄因子NFkB，有絲分裂

原活化蛋白質激酶 (MAPK)如: p38，ERK1/2及JNK磷酸化，以及轉錄因子NF-kB，JunD及C/EBPβ活化。另外，Arm 在濃度10 µM能顯著地抑制經由TNF-α誘發angiopoietin-1的蛋白質表現 (從337 ± 24%降至242 ± 19%)，此蛋白是經內皮細胞分泌能活化星狀細胞。以上實驗結果可得知肝臟星狀細胞的活化是經由多方面轉錄因子與數種分裂原活化蛋白質激酶參與。此外，以LPS誘發的α-SMA蛋白質表現 (174 ± 37%)，Arm 在濃度 10 μM也能有抑制的效果 (98 ± 4%)。活體實驗以膽管結紮手術 (bile duct ligation，BDL

)與硫代乙醯胺 (Thioacetamide，TAA) 動物模式誘發大鼠肝臟纖維化來評估Nn萃取物或Arm是否有抑制肝臟纖維化之成效，在TAA和BDL誘發肝纖維化大鼠的實驗中，投與Arm (3 and 10 mg/kg)可降低血漿AST和ALT及降低肝臟膠原蛋白含量，減少IL-6、TGF-β1、TIMP-1、col1α2、iNOS和ICAM-1的mRNA表現，增加metallothionein的基因表現。此外，TAA和BDL大鼠之肝臟組織免疫染色可觀察到α-SMA和NF-κB都表現的細胞 (活化肝臟星狀細胞)，大鼠投與Arm可減少活化肝臟星狀細胞的比例。根據以上結果，Nn萃取物及Arm能抑制肝

臟纖維化。細胞及活體實驗結果可提供Nn萃取物與Arm在未來抗肝纖維化藥物開發策略及中醫藥治療肝臟纖維化臨床應用之價值與參考。